L’origine et le nom de la commune remontent aux martyrs chrétiens du IIIe siècle, saint Prix et saint Cot, patrons de la paroisse, mais des vestiges attestent probablement d’une existence antérieure pour les quartiers de Grisy et de Gouaix (Ier siècle av. J.-C. ?).

Jusqu’à l’époque moderne, Saint-Bris est une place fortifiée. Il subsiste aujourd’hui deux portes et des éléments des anciennes fortifications réutilisés dans certaines maisons du bourg ou dans les caves. Les ruelles et passages sinueux sont aussi les vestiges de cette particularité historique. Leurs noms témoignent également de l’importance du village : la ruelle de la Tannerie, la rue des Orfèvres, la rue de Lombardie, la rue des Argentiers sont autant de références à une intense activité artisanale et commerciale. Ces venelles sont bordées de maisons à pans de bois ou en pierre datant, pour les plus anciennes, de la fin du XVe et du XVIe siècle et présentent de nombreux éléments sculptés. Certaines d’entre elles disposent de magnifiques caves, dont quelques-unes présentent des parties médiévales.

Au cœur de la petite cité, s’élève une des plus belles églises de l’Yonne, Saint-Prix-Saint-Cot, érigée entre le XIIIe et le XVIe siècle. C’est un mélange harmonieux d’éléments gothiques et Renaissance : le clocher est une grosse tour carrée du XIIIe siècle flanquée d’une tourelle octogonale au décor ciselé. La nef gothique se termine par un chœur du XVIe siècle richement décoré. Cette bâtisse est dotée d’un mobilier d’exception, qui se compose, notamment, d’un diptyque de bois peint du XVe siècle, d’une cuve baptismale octogonale en pierre et d’une chaire polygonale en bois du XVe siècle, de splendides verrières historiées du XVIe siècle, évoquant, entre autres, la vie de saint Hubert, de sainte Reine et de saint Prix et saint Cot. Mais c’est dans le chœur de l’église que se trouve son joyau principal : une monumentale peinture murale de 8 m sur 5 m, réalisée en 1500 et représentant l’Arbre de Jessé, illustration de l’arbre généalogique du Christ selon saint Matthieu. C’est le plus beau spécimen de ce thème en peinture murale qui ait été conservé.

Accolé au bas-côté sud de l’église, se trouve le château du XVIIe siècle, qui abrite, aujourd’hui encore, l’école et la mairie.
Au hameau de Bailly, la commune longe l’Yonne et le canal du Nivernais, la reliant ainsi à la ville d’Auxerre et permettant, du Moyen Âge au XIXe siècle, de transporter jusqu’à Paris une pierre calcaire d’excellente qualité, extraite des nombreuses carrières souterraines, et les vins issus des coteaux environnants.

Si les liens entre la vigne et le village de Saint-Bris existent depuis fort longtemps, peu d’éléments patrimoniaux en gardent la trace, hormis les très belles caves voûtées. Cependant, la toponymie – rue des Vendanges, rue des Pressoirs –, les panneaux sculptés de la chaire de l’église, quelques statuettes de saint Vincent ou une tête de Bacchus fichée dans un mur rappellent au visiteur le poids historique de cette activité.